Eine mitochondriale K+-Kanal-Achse ist beim Krebs blockiert, und die Normalisierung dieser leitet die Apoptose ein und hemmt das Krebswachstum.
Pulmonary Hypertension Program and Vascular Biology Group, Department of Physiology, University of Alberta, Edmonton, AB T6G 2B7, Canada.
Das einzigartige metabolische Profil von Krebs (aerobe Glykolyse) könnte die Ursache einer Apoptosis-Resistenz sein und dies könnte therapeutisch gezielt genutzt werden. Im Vergleich zu normalen Zellen haben mehrere menschliche Krebsarten ein hohes mitochondriales Membranpotential (DeltaPsim) und eine niedrige Expression des K+-Kanals Kv1.5, was beides zur Apoptose-Resistenz beiträgt. Dichloroacetate (DCA) hemmt die mitochondriale Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase (PDK), es verschiebt den Metabolismus von Glykolyse zur Traubenzucker-Oxydation, es vermindert DeltaPsim, es vergrößert das mitochondriale H2O2 (Wasserstoffperoxid), und es aktiviert die Kv-Kanäle im ganzen Krebs, jedoch nicht in normalen Zellen; DCA reguliert das Kv1.5 mittels einen NFAT1-abhängigen Mechanismus hoch. DCA leitet die Apoptose ein, es reduziert die Proliferation der Krebszellen und es hemmt das Tumor-Wachstum, ohne eine offensichtliche Toxizität aufzuweisen. Die molekulare Hemmung von PDK2 durch siRNA imitiert DCA. Die mitochondriale NFAT-Kv-Achse und PDK sind wichtige therapeutische Ziele bei Krebs; das oral verfügbare DCA ist ein vielversprechendes selektives Krebsmittel.
ncbi.nlm.nih.gov
Montag, 27. Oktober 2008
ALA und Dichlorazetat
Ein amerikanisches Patent weist darauf hin, dass Alpha-Lipon-Säure gut mit Dichlorazetat zusammenwirkt.
Der folgende Abschnitt ist aus dem United States Patent 6331559 von 2001 und dem United States Patent 6951887 von 2005.
Ein vermuteter Wirkmechanismus der gehemmten Lipoat-Derivate (die Basis der Lipon-Säure ist) ist, was Gegenstand dieser Erfindung ist, ist eine spezielle Hemmung des PSC in Krebszellen, woraus ein Verlust in der mitochondrialen Membranpolarisierung hervorgeht und dann auf eine damit verbundene Induktion der Apoptose in Krebszellen die Folge ist.
Es wird angenommen, dass die gehemmten Lipoat-Derivate mit anderen Agenten synergetisch interagieren können, die entweder den mitochondrialen Energie-Stoffwechsel hemmen und / oder die Apoptose über andere Wege einleiten. Dieser Vorgang wurde in diesem Beispiel mit Dichlorazetat (DCA) getestet (8). Diese Verbindung ist ein Pyruvat-Analoga. Von dessen Wirkung wird angenommen, dass es PDC kompetitiv hemmt. Es zeigte sich, dass diese Zusammensetzung synergetisch mit gehemmten Lipoat-Derivaten zusammenwirkte. Eine relevante experimentelle Beobachtung sah wie folgt aus.
HeLa-Zelllinien wurden mit mittleren Dichten plattiert und angeheftet und für ca. 24 Stunden in einer Reihe von wells in einem multiwell-Gewebekulturvorrichtung zum wachsen gebracht.
Zu den wells aus der ersten Gruppe (Kontrolle) wurden Bis-Acetyl-Lipoat, Mono-Acetyl-Lipoat oder Bis-Benzoyl-Lipoat jeweils zweifach über den Grenzwert einer tödlichen Dosis hinzugefügt. Zu einer äquivalenten (experimentellen) Gruppe von wells wurden die gleichen Komponenten in gleichen Dosen zusammen mit der gleichzeitigen Hinzugabe von DCA zu 5 mM der Endkonzentration gegeben. Es konnte beobachtet werden, dass die Zellen in der experimentellen Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe etwa doppelt so schnell abgetötet wurden.
Dies war eine eindrucksvolle Wirkung. Bei einer 24-stündigen Nachbehandlung wurde die experimentelle Gruppe fast vollständig abgetötet, wohingegen ein ähnliches Niveau einer fast vollständigen Abtötung sonst nicht erreicht wurde nach bis etwa 48 Stunden.
Basierend auf experimentellen Beobachtungen dieser Art ist es wahrscheinlich, dass diese Lipoate-Derivate dieser Erfindung synergistisch mit anderen metabolischen Hemmern und / oder chemotherapeutischen Agenten zusammenwirken um die Krebszellen noch effektiver abzutöten. Tatsächlich können sich diese neuen Verbindungen, welche Gegenstand dieser Erfindung sind, gemeinsam mit anderen Agenten als eine wirksame klinische Anwendung erweisen.
Der folgende Abschnitt ist aus dem United States Patent 6331559 von 2001 und dem United States Patent 6951887 von 2005.
Ein vermuteter Wirkmechanismus der gehemmten Lipoat-Derivate (die Basis der Lipon-Säure ist) ist, was Gegenstand dieser Erfindung ist, ist eine spezielle Hemmung des PSC in Krebszellen, woraus ein Verlust in der mitochondrialen Membranpolarisierung hervorgeht und dann auf eine damit verbundene Induktion der Apoptose in Krebszellen die Folge ist.
Es wird angenommen, dass die gehemmten Lipoat-Derivate mit anderen Agenten synergetisch interagieren können, die entweder den mitochondrialen Energie-Stoffwechsel hemmen und / oder die Apoptose über andere Wege einleiten. Dieser Vorgang wurde in diesem Beispiel mit Dichlorazetat (DCA) getestet (8). Diese Verbindung ist ein Pyruvat-Analoga. Von dessen Wirkung wird angenommen, dass es PDC kompetitiv hemmt. Es zeigte sich, dass diese Zusammensetzung synergetisch mit gehemmten Lipoat-Derivaten zusammenwirkte. Eine relevante experimentelle Beobachtung sah wie folgt aus.
HeLa-Zelllinien wurden mit mittleren Dichten plattiert und angeheftet und für ca. 24 Stunden in einer Reihe von wells in einem multiwell-Gewebekulturvorrichtung zum wachsen gebracht.
Zu den wells aus der ersten Gruppe (Kontrolle) wurden Bis-Acetyl-Lipoat, Mono-Acetyl-Lipoat oder Bis-Benzoyl-Lipoat jeweils zweifach über den Grenzwert einer tödlichen Dosis hinzugefügt. Zu einer äquivalenten (experimentellen) Gruppe von wells wurden die gleichen Komponenten in gleichen Dosen zusammen mit der gleichzeitigen Hinzugabe von DCA zu 5 mM der Endkonzentration gegeben. Es konnte beobachtet werden, dass die Zellen in der experimentellen Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe etwa doppelt so schnell abgetötet wurden.
Dies war eine eindrucksvolle Wirkung. Bei einer 24-stündigen Nachbehandlung wurde die experimentelle Gruppe fast vollständig abgetötet, wohingegen ein ähnliches Niveau einer fast vollständigen Abtötung sonst nicht erreicht wurde nach bis etwa 48 Stunden.
Basierend auf experimentellen Beobachtungen dieser Art ist es wahrscheinlich, dass diese Lipoate-Derivate dieser Erfindung synergistisch mit anderen metabolischen Hemmern und / oder chemotherapeutischen Agenten zusammenwirken um die Krebszellen noch effektiver abzutöten. Tatsächlich können sich diese neuen Verbindungen, welche Gegenstand dieser Erfindung sind, gemeinsam mit anderen Agenten als eine wirksame klinische Anwendung erweisen.
Dienstag, 3. Juni 2008
Oleander leitet Autophagie ein
Abteilung für experimentelle Therapeutik, Universität von Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas 77054, USA. rnewman@mdanderson.org
Die fettlöslichen Herzglykoside wie Bufalin, Oleandrin, Digitoxin werden als potenzielle Mittel zur Krebsbehandlung angesehen. Vorherige Forschungen mit Oleandrin, eines grundsätzlichen Herzglykosids in Nerium Oleander L. (Apocynaceae), haben aufgezeigt, dass es durch die Induktion der Apoptose einen Zelltod induzieren kann. In der menschlichen Zellen der Pankreas-Krebszelllinie PANC-1 wurde der Zelltod nicht durch Apoptose sondern durch Autophagie induziert. Oleandrin hemmte in geringen nanomolaren Konzentrationen die Zellproliferation auf potente Weise, und die Induktion stand im Zusammenhang mit einer profunden Hemmung des G(2)/M Zellzykluses. Die Hemmung des Zellzykluses ging nicht mit einer signifikanten Verringerung von G1-Zellen einher, was darauf hindeutet, dass es auf einem nichtapoptosichen Mechanismus von statten ging. Mit Oleandrin behandelte Zellen zeigten eine Zeit- und Konzentrations-abhängige Färbung mit Akridinorange, was auf dem lysosomalen Staining beruht. Die subzellulären Veränderungen in den PANC-1-Zellen wiesen eine mitochondriale Kondensation auf und es trat eine Umsiedlung zu einer perinuklearen Position auf, die von Vakuolen begleitet wurde. Die Verwendung eines fluoreszierenden Oleandrin-Analoga (BODIPY-Oleandrin) ergab, dass eine Co-Lokalisation des Medikaments innerhalb der Zell-Mitochondrien stattgefunden hat. Innerhalb der autophagosomen Strukturen wurden beschädigte Mitochondrien gefunden. Die Bildung von Autophagosomen wurde mittels eines elektronenmikroskopischen Nachweises von grünlich fluoreszierenden Protein-markierten leichten Ketten von 3-Verbindungen mit autophagosomen Membranen bestätigt. Ebenso konnte eine durch das Mittel induzierte Hemmung der pAkt-Bildung und eine Herauf-Regulation der pERK beobachtet werden. Die Transfektion von Akt nach PANC-1-Zellen oder die Hemmung der Aktivierung von pERK mittels MAPK-Inhibitor hat die Oleandrin-verursachte Hemmung von Zellwachstum aufgehoben, was darauf hindeutet, dass die Verringerung der pAkt und die Erhöhung des pERK eine wichtige Voraussetzung für Oleandrins Fähigkeit zur Hemmung der Tumor-Zellproliferation ist. Die Daten geben Einblick in die Mechanismen und die Rolle eines potenten, fettlöslichen Herzglykosids (Oleandrin), welches die Kontrolle über die menschliche Bauchspeicheldrüsenkrebs-Proliferation besitzt.
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Die fettlöslichen Herzglykoside wie Bufalin, Oleandrin, Digitoxin werden als potenzielle Mittel zur Krebsbehandlung angesehen. Vorherige Forschungen mit Oleandrin, eines grundsätzlichen Herzglykosids in Nerium Oleander L. (Apocynaceae), haben aufgezeigt, dass es durch die Induktion der Apoptose einen Zelltod induzieren kann. In der menschlichen Zellen der Pankreas-Krebszelllinie PANC-1 wurde der Zelltod nicht durch Apoptose sondern durch Autophagie induziert. Oleandrin hemmte in geringen nanomolaren Konzentrationen die Zellproliferation auf potente Weise, und die Induktion stand im Zusammenhang mit einer profunden Hemmung des G(2)/M Zellzykluses. Die Hemmung des Zellzykluses ging nicht mit einer signifikanten Verringerung von G1-Zellen einher, was darauf hindeutet, dass es auf einem nichtapoptosichen Mechanismus von statten ging. Mit Oleandrin behandelte Zellen zeigten eine Zeit- und Konzentrations-abhängige Färbung mit Akridinorange, was auf dem lysosomalen Staining beruht. Die subzellulären Veränderungen in den PANC-1-Zellen wiesen eine mitochondriale Kondensation auf und es trat eine Umsiedlung zu einer perinuklearen Position auf, die von Vakuolen begleitet wurde. Die Verwendung eines fluoreszierenden Oleandrin-Analoga (BODIPY-Oleandrin) ergab, dass eine Co-Lokalisation des Medikaments innerhalb der Zell-Mitochondrien stattgefunden hat. Innerhalb der autophagosomen Strukturen wurden beschädigte Mitochondrien gefunden. Die Bildung von Autophagosomen wurde mittels eines elektronenmikroskopischen Nachweises von grünlich fluoreszierenden Protein-markierten leichten Ketten von 3-Verbindungen mit autophagosomen Membranen bestätigt. Ebenso konnte eine durch das Mittel induzierte Hemmung der pAkt-Bildung und eine Herauf-Regulation der pERK beobachtet werden. Die Transfektion von Akt nach PANC-1-Zellen oder die Hemmung der Aktivierung von pERK mittels MAPK-Inhibitor hat die Oleandrin-verursachte Hemmung von Zellwachstum aufgehoben, was darauf hindeutet, dass die Verringerung der pAkt und die Erhöhung des pERK eine wichtige Voraussetzung für Oleandrins Fähigkeit zur Hemmung der Tumor-Zellproliferation ist. Die Daten geben Einblick in die Mechanismen und die Rolle eines potenten, fettlöslichen Herzglykosids (Oleandrin), welches die Kontrolle über die menschliche Bauchspeicheldrüsenkrebs-Proliferation besitzt.
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Montag, 2. Juni 2008
Kombination von Vitamin B12b und Vitamin C effektiver gegen Krebs
Vitamin B12b und Vitamin C induzieren Abfall des Glutathion-Spiegels und den Tod von menschlichen epidermoiden Krebszellen des Kehlkopfes vom Typ Hep-2.
Akatov VS, Evtodienko YV, Leshchenko VV, Teplova VV, Potselueva MM, Kruglov AG, Lezhnev EI, Yakubovskaya RI.
Labor für Zytotechnologie, Institut für theoretische und experimentelle Biophysik, Russische Akademie der Wissenschaften, Pushchino, Region Moskau
Die Kombination von Hydroxocobalamin (Vitamin b12b) und Ascorbinsäure (vitamin C) kann das Abtöten von tumerösen Zellen bei Konzentration einleiten, welche bei einzelner Verabreichung sonst nicht möglich ist. Die zytotoxische Wirkung bei menschlichen epidermoiden Krebszellen des Kehlkopfes vom Typ Hep-2 konnte in-vitro durch das Wasserstoffperoxid nachgewiesen werden, welches durch die Kombination von Vitamin b12b und Vitamin C induziert wurde. Der Abfall des Glutathion-Spiegelsl, der sich vor dem Zelltod einstellte, wurde als das Wirkresultat der zwei kombonierten Vitamine erachtet. Es wird vermutet, dass die Induzierung des Zelltodes durch die kombinierte Wirkung des Vitamin C und Vitamin B12 auf der Beeinträchtigung des Redoxsystems in der Zelle beruht.
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Akatov VS, Evtodienko YV, Leshchenko VV, Teplova VV, Potselueva MM, Kruglov AG, Lezhnev EI, Yakubovskaya RI.
Labor für Zytotechnologie, Institut für theoretische und experimentelle Biophysik, Russische Akademie der Wissenschaften, Pushchino, Region Moskau
Die Kombination von Hydroxocobalamin (Vitamin b12b) und Ascorbinsäure (vitamin C) kann das Abtöten von tumerösen Zellen bei Konzentration einleiten, welche bei einzelner Verabreichung sonst nicht möglich ist. Die zytotoxische Wirkung bei menschlichen epidermoiden Krebszellen des Kehlkopfes vom Typ Hep-2 konnte in-vitro durch das Wasserstoffperoxid nachgewiesen werden, welches durch die Kombination von Vitamin b12b und Vitamin C induziert wurde. Der Abfall des Glutathion-Spiegelsl, der sich vor dem Zelltod einstellte, wurde als das Wirkresultat der zwei kombonierten Vitamine erachtet. Es wird vermutet, dass die Induzierung des Zelltodes durch die kombinierte Wirkung des Vitamin C und Vitamin B12 auf der Beeinträchtigung des Redoxsystems in der Zelle beruht.
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Das Polyphenol Gallussäure in Triphala ist wirksam gegen Krebs
10.02.2005
Eine Studie über die apoptotische und zytotoxische Wirkung in-vitro von Triphala - eines indischen Pflanzenpräparats.
Kaur S, Michael H, Arora S, Härkönen PL, Kumar S.
Department of Botanical Sciences, Guru Nanak Dev University, Amritsar 143005, Indien.
Eine Studie über die zytotoxische Wirkung eines Azeton-Extraktes aus »Triphala«, deren Antimutagenizität schon in vorherigen Studien bereits untersucht wurde. Die antimutagene Aktivität von Triphala in-vitro, eines indischen Pflanzenpräparats. Food Chemistry and Toxicology (40, 47-54) prüfte die zytotoxischen Wirkungen bei den Krebszelllinien Shionogi 115 (S115), bei MCF-7 Brustkrebszelllinien und bei den Prostatakrebszelllinien PC-3 sowie DU-145 im Labor. Die Ergebnisse zeigten, dass der Azeton-Auszug aus »Triphala« einen signifikanten zytotoxischen Effekt bei diesen Krebszelllinien aufwies und die Wirkung war bei allen Krebszelllinien in dieser Studie ähnlich. Die wichtigsten Phenol-Verbindungen aus den potentesten Azeton-Extrakten wurden isoliert und angereichert. Strukturelle Analysen erfolgten mittels spektroskopischen Techniken einschließlich der Massenspektroskopie, Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) und Infrarotspektroskopie (IR), die die Gallussäure als wesentlichsten Bestandteil darin nachwiesen. Die Unterdrückung des Wachstums von Krebszellen in den zytotoxischen Untesuchungen ist womöglich auf das in »Triphala« überwiegend vorhandene Polyphenol Gallussäure zurückzuführen.
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Eine Studie über die apoptotische und zytotoxische Wirkung in-vitro von Triphala - eines indischen Pflanzenpräparats.
Kaur S, Michael H, Arora S, Härkönen PL, Kumar S.
Department of Botanical Sciences, Guru Nanak Dev University, Amritsar 143005, Indien.
Eine Studie über die zytotoxische Wirkung eines Azeton-Extraktes aus »Triphala«, deren Antimutagenizität schon in vorherigen Studien bereits untersucht wurde. Die antimutagene Aktivität von Triphala in-vitro, eines indischen Pflanzenpräparats. Food Chemistry and Toxicology (40, 47-54) prüfte die zytotoxischen Wirkungen bei den Krebszelllinien Shionogi 115 (S115), bei MCF-7 Brustkrebszelllinien und bei den Prostatakrebszelllinien PC-3 sowie DU-145 im Labor. Die Ergebnisse zeigten, dass der Azeton-Auszug aus »Triphala« einen signifikanten zytotoxischen Effekt bei diesen Krebszelllinien aufwies und die Wirkung war bei allen Krebszelllinien in dieser Studie ähnlich. Die wichtigsten Phenol-Verbindungen aus den potentesten Azeton-Extrakten wurden isoliert und angereichert. Strukturelle Analysen erfolgten mittels spektroskopischen Techniken einschließlich der Massenspektroskopie, Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) und Infrarotspektroskopie (IR), die die Gallussäure als wesentlichsten Bestandteil darin nachwiesen. Die Unterdrückung des Wachstums von Krebszellen in den zytotoxischen Untesuchungen ist womöglich auf das in »Triphala« überwiegend vorhandene Polyphenol Gallussäure zurückzuführen.
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Sonntag, 1. Juni 2008
Katechin-Vanilloid-Kombination hemmt das Krebswachstum effizienter
Ein krebsspezifisches Oberflächen-Protein mit der Bezeichnung tNOX konnte als Schwachstelle für das Abtöten von Krebszellen mittels geringer Dosen einer Kombination von Katechinen des grünen Tees und einem Vanilloid aus Chilis identifiziert werden. Dieses Protein findet man in einzigartiger Weise bei allen Krebsformen vor, wohingegen es in gesunden Zellen und Geweben fehlt. Seine Aktivität steht in einer wechselseitigen Beziehung mit dem Krebswachstum in. Wenn das Protein blockiert wird, dann schaffen es die Krebszellen nach der Teilung nicht mehr sich zu vergrößern und sie sterben schließlich ab. Unter den stärksten Inhibitoren des tNOX-Proteins erwiesen sich die natürlich vorkommenden Polyphenole, zum einen die Katechine des grünen Tees, insbesondere das Epigallocatechin-3-gallate (EGCg) und das Vanilloid Capsaicin. Kombinationen aus Katechin und Vanilloid sind 10- bis 100-mal wirksamer als Katechin oder Vanilloid alleine. Die durch das Antisense-Verfahren aufgezeigte vector-forced Überexpression von tNOX cDNA deutet darauf hin, dass das tNOX-Protein sowohl notwendig als auch ausreichend war um die antikanzerösen Eigenschaften von Katechinen des grünem Tees und und jenen in Kombination mit Vanilloid zu erklären. Die Notwendigkeit und Relevanz des tNOX-Proteins als Angriffspunkt der Katechine wurde mittels transgenen Mäusen validiert, die eine verarbeitete Form des tNOX-Proteins expressionierten. Die transgenen Mäuse wuchsen schneller, und der durch den überexpressionierten tNOX verursachte vergrößerte Wachstum konnte durch das im Trinkwasser zugeführte EGCg gehemmt werden. Die Wirkung der Katechin-Vanilloid-Mixtur, bei der eine Kapsel mit 350 mg Inhalt eine tNOX-hemmende Wirkung von etwa 16 Tassen grünen Tee zeigt, die Aktivität des tNOX und somit das Wachstum von bösartigen Zellen im Labor zu hemmen wird gerade in klinischen Studien auf die Einsatzfähigkeit zur therapeutischen Unterstüzung von Krebpatienten hin untersucht.
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Intraarterielles 3-Bromopyruvat vernichtet Krebs
Intraarterielle Therapie mittels eines neuen potenten Inhibitors des Tumor-Stoffwechsels (3-Bromopyruvat): Ermittlung der therapeutischen Dosis und die Art der Injektion im Tiermodell mit Leberkrebs.
Vali M, Liapi E, Kowalski J, Hong K, Khwaja A, Torbenson MS, Georgiades C, Geschwind JF.
Abteilung für Vaskuläre und Interventionelle Radiologie, Johns Hopkins Hospital in Baltimore, MD 21287, USA.
ZWECK: Der neue, potente Adenosin-Triphosphat-Inhibitor 3-Bromopyruvat (3-BrPA) hat antitumoröse Wirkungen gezeigt, wenn er intraarteriell in die hepatische Arterie von Kaninchen mit VX-2 Tumoren injiziert wurde. Die Autoren führten eine schrittweise Studie an Kaninchen zur Bestimmung der therapeutischen Dosis und Art der Verabreichung von 3-BrPA durch.
MATERIALIEN UND METHODEN: Weiße Neuseeland-Kaninchen mit VX-2 Tumoren wurden für diese Studie herangezogen. Acht Tiere wurden getestet, um festzustellen, wie hoch die maximal verträgliche Dosis (2,5 oder 5,0 mmol/L bei 25 mL 3-BrPA) in Form einer einzigen Bolusinjektion ist. Die 2,5 mmol/L Dosis wurde dann verwendet, um drei Methoden der Verabreichung miteinander zu vergleichen: Injektion eines einzelnen Bolus, zweier 12,5 ml-Bolusinjektionen in Reihe, die im Abstand von einer Stunde verabreicht wurden, und eine kontinuierliche einstündige Infusion von 25 ml. Schließlich wurde die Analyse des Ansprechen auf die Dosis mit Hilfe von 10 Gruppen von jeweils drei Tieren, die jeweils mit 1 h einer intraarteriellen Infusionen von 3-BrPA (25 ml) mittels inkrementellen Dosierungen von jeweils 0,25 mmol/L (im Bereich von 0.5-2.5 mmol/L) behandelt wurden, durchgeführt, während der Kontrollgruppe eine phosphatgepufferte Kochsalzlösung verabreicht wurde. Bei allen Tieren wurde nach 48 Stunden eine histopathologische Analyse durchgeführt. Um die Daten zu analysieren, wurde die chi2-Statistik herangezogen.
ERGEBNISSE: Die maximal verträgliche Dosis an 3-BrPA war 2,5 mmol/L, aber sie verursachte erhebliche Nekrosen bei den peripheren Leberzellen. Diese Effekte wurden minimiert, als 3-BrPA über einen Zeitraum von einer Stunde infundiert wurde. Eine vollständige Nekrose des Tumors wurde in allen Proben mit mindestens 2,0 mmol/L 3-BrPA erreicht. 1,75 mmol/L wurde als therapeutische Konzentration erachtet, weil dadurch bei minimaler Toxizität (P <.001) eine vollständige Tumor-Apoptose berwirkt werden konnte.
FAZIT: Die Ergebnisse ermittelten sowohl die therapeutische Dosis (1,75 mmol / L) als auch die Methode der Infusion (eine 1-stündige intraarterielle Infusion)von 3-BrPA. Diese potente neue Behandlungsmethode kann sich als ein wirksame Behandlungsform für Leberkrebs erweisen und es kann ein Teil einer neuen Klasse von Krebsmedikamenten werden, die auf der Hemmung des Tumor-Stoffwechsels beruhen.
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Vali M, Liapi E, Kowalski J, Hong K, Khwaja A, Torbenson MS, Georgiades C, Geschwind JF.
Abteilung für Vaskuläre und Interventionelle Radiologie, Johns Hopkins Hospital in Baltimore, MD 21287, USA.
ZWECK: Der neue, potente Adenosin-Triphosphat-Inhibitor 3-Bromopyruvat (3-BrPA) hat antitumoröse Wirkungen gezeigt, wenn er intraarteriell in die hepatische Arterie von Kaninchen mit VX-2 Tumoren injiziert wurde. Die Autoren führten eine schrittweise Studie an Kaninchen zur Bestimmung der therapeutischen Dosis und Art der Verabreichung von 3-BrPA durch.
MATERIALIEN UND METHODEN: Weiße Neuseeland-Kaninchen mit VX-2 Tumoren wurden für diese Studie herangezogen. Acht Tiere wurden getestet, um festzustellen, wie hoch die maximal verträgliche Dosis (2,5 oder 5,0 mmol/L bei 25 mL 3-BrPA) in Form einer einzigen Bolusinjektion ist. Die 2,5 mmol/L Dosis wurde dann verwendet, um drei Methoden der Verabreichung miteinander zu vergleichen: Injektion eines einzelnen Bolus, zweier 12,5 ml-Bolusinjektionen in Reihe, die im Abstand von einer Stunde verabreicht wurden, und eine kontinuierliche einstündige Infusion von 25 ml. Schließlich wurde die Analyse des Ansprechen auf die Dosis mit Hilfe von 10 Gruppen von jeweils drei Tieren, die jeweils mit 1 h einer intraarteriellen Infusionen von 3-BrPA (25 ml) mittels inkrementellen Dosierungen von jeweils 0,25 mmol/L (im Bereich von 0.5-2.5 mmol/L) behandelt wurden, durchgeführt, während der Kontrollgruppe eine phosphatgepufferte Kochsalzlösung verabreicht wurde. Bei allen Tieren wurde nach 48 Stunden eine histopathologische Analyse durchgeführt. Um die Daten zu analysieren, wurde die chi2-Statistik herangezogen.
ERGEBNISSE: Die maximal verträgliche Dosis an 3-BrPA war 2,5 mmol/L, aber sie verursachte erhebliche Nekrosen bei den peripheren Leberzellen. Diese Effekte wurden minimiert, als 3-BrPA über einen Zeitraum von einer Stunde infundiert wurde. Eine vollständige Nekrose des Tumors wurde in allen Proben mit mindestens 2,0 mmol/L 3-BrPA erreicht. 1,75 mmol/L wurde als therapeutische Konzentration erachtet, weil dadurch bei minimaler Toxizität (P <.001) eine vollständige Tumor-Apoptose berwirkt werden konnte.
FAZIT: Die Ergebnisse ermittelten sowohl die therapeutische Dosis (1,75 mmol / L) als auch die Methode der Infusion (eine 1-stündige intraarterielle Infusion)von 3-BrPA. Diese potente neue Behandlungsmethode kann sich als ein wirksame Behandlungsform für Leberkrebs erweisen und es kann ein Teil einer neuen Klasse von Krebsmedikamenten werden, die auf der Hemmung des Tumor-Stoffwechsels beruhen.
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