Oleander leitet Autophagie ein

Abteilung für experimentelle Therapeutik, Universität von Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas 77054, USA. rnewman@mdanderson.org

Die fettlöslichen Herzglykoside wie Bufalin, Oleandrin, Digitoxin werden als potenzielle Mittel zur Krebsbehandlung angesehen. Vorherige Forschungen mit Oleandrin, eines grundsätzlichen Herzglykosids in Nerium Oleander L. (Apocynaceae), haben aufgezeigt, dass es durch die Induktion der Apoptose einen Zelltod induzieren kann. In der menschlichen Zellen der Pankreas-Krebszelllinie PANC-1 wurde der Zelltod nicht durch Apoptose sondern durch Autophagie induziert. Oleandrin hemmte in geringen nanomolaren Konzentrationen die Zellproliferation auf potente Weise, und die Induktion stand im Zusammenhang mit einer profunden Hemmung des G(2)/M Zellzykluses. Die Hemmung des Zellzykluses ging nicht mit einer signifikanten Verringerung von G1-Zellen einher, was darauf hindeutet, dass es auf einem nichtapoptosichen Mechanismus von statten ging. Mit Oleandrin behandelte Zellen zeigten eine Zeit- und Konzentrations-abhängige Färbung mit Akridinorange, was auf dem lysosomalen Staining beruht. Die subzellulären Veränderungen in den PANC-1-Zellen wiesen eine mitochondriale Kondensation auf und es trat eine Umsiedlung zu einer perinuklearen Position auf, die von Vakuolen begleitet wurde. Die Verwendung eines fluoreszierenden Oleandrin-Analoga (BODIPY-Oleandrin) ergab, dass eine Co-Lokalisation des Medikaments innerhalb der Zell-Mitochondrien stattgefunden hat. Innerhalb der autophagosomen Strukturen wurden beschädigte Mitochondrien gefunden. Die Bildung von Autophagosomen wurde mittels eines elektronenmikroskopischen Nachweises von grünlich fluoreszierenden Protein-markierten leichten Ketten von 3-Verbindungen mit autophagosomen Membranen bestätigt. Ebenso konnte eine durch das Mittel induzierte Hemmung der pAkt-Bildung und eine Herauf-Regulation der pERK beobachtet werden. Die Transfektion von Akt nach PANC-1-Zellen oder die Hemmung der Aktivierung von pERK mittels MAPK-Inhibitor hat die Oleandrin-verursachte Hemmung von Zellwachstum aufgehoben, was darauf hindeutet, dass die Verringerung der pAkt und die Erhöhung des pERK eine wichtige Voraussetzung für Oleandrins Fähigkeit zur Hemmung der Tumor-Zellproliferation ist. Die Daten geben Einblick in die Mechanismen und die Rolle eines potenten, fettlöslichen Herzglykosids (Oleandrin), welches die Kontrolle über die menschliche Bauchspeicheldrüsenkrebs-Proliferation besitzt.

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