ALA und Dichlorazetat

Ein amerikanisches Patent weist darauf hin, dass Alpha-Lipon-Säure gut mit Dichlorazetat zusammenwirkt.

Der folgende Abschnitt ist aus dem United States Patent 6331559 von 2001 und dem United States Patent 6951887 von 2005.

Ein vermuteter Wirkmechanismus der gehemmten Lipoat-Derivate (die Basis der Lipon-Säure ist) ist, was Gegenstand dieser Erfindung ist, ist eine spezielle Hemmung des PSC in Krebszellen, woraus ein Verlust in der mitochondrialen Membranpolarisierung hervorgeht und dann auf eine damit verbundene Induktion der Apoptose in Krebszellen die Folge ist.

Es wird angenommen, dass die gehemmten Lipoat-Derivate mit anderen Agenten synergetisch interagieren können, die entweder den mitochondrialen Energie-Stoffwechsel hemmen und / oder die Apoptose über andere Wege einleiten. Dieser Vorgang wurde in diesem Beispiel mit Dichlorazetat (DCA) getestet (8). Diese Verbindung ist ein Pyruvat-Analoga. Von dessen Wirkung wird angenommen, dass es PDC kompetitiv hemmt. Es zeigte sich, dass diese Zusammensetzung synergetisch mit gehemmten Lipoat-Derivaten zusammenwirkte. Eine relevante experimentelle Beobachtung sah wie folgt aus.

HeLa-Zelllinien wurden mit mittleren Dichten plattiert und angeheftet und für ca. 24 Stunden in einer Reihe von wells in einem multiwell-Gewebekulturvorrichtung zum wachsen gebracht.

Zu den wells aus der ersten Gruppe (Kontrolle) wurden Bis-Acetyl-Lipoat, Mono-Acetyl-Lipoat oder Bis-Benzoyl-Lipoat jeweils zweifach über den Grenzwert einer tödlichen Dosis hinzugefügt. Zu einer äquivalenten (experimentellen) Gruppe von wells wurden die gleichen Komponenten in gleichen Dosen zusammen mit der gleichzeitigen Hinzugabe von DCA zu 5 mM der Endkonzentration gegeben. Es konnte beobachtet werden, dass die Zellen in der experimentellen Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe etwa doppelt so schnell abgetötet wurden.

Dies war eine eindrucksvolle Wirkung. Bei einer 24-stündigen Nachbehandlung wurde die experimentelle Gruppe fast vollständig abgetötet, wohingegen ein ähnliches Niveau einer fast vollständigen Abtötung sonst nicht erreicht wurde nach bis etwa 48 Stunden.

Basierend auf experimentellen Beobachtungen dieser Art ist es wahrscheinlich, dass diese Lipoate-Derivate dieser Erfindung synergistisch mit anderen metabolischen Hemmern und / oder chemotherapeutischen Agenten zusammenwirken um die Krebszellen noch effektiver abzutöten. Tatsächlich können sich diese neuen Verbindungen, welche Gegenstand dieser Erfindung sind, gemeinsam mit anderen Agenten als eine wirksame klinische Anwendung erweisen.