Milchsäure erweist sich offenbar als Brennstoff für Tumoren

Durham, NC, und BRÜSSEL, BELGIEN - Ein Forscherteam der Duke University Medical Center und der Université Catholique de Louvain (UCL) hat festgestellt, dass Milchsäure eine wichtige Energiequelle für Tumorzellen ist. In weiteren Experimenten entdeckten sie einen neuen Weg, um gefährliche, schwer zu zerstörende Tumor-Zellen abzutöten, indem sie ihnen die Milchsäure-Versorgung abschnitten.

„Wir wissen seit über 50 Jahren, dass hypoxische oder Zellen mit einer geringen Sauerstoff-Versorgung einen Widerstand gegenüber der Strahlentherapie aufweisen“, sagte Senior-Autor Dr. Mark Dewhirst, DVM, Professor für Radioonkologie und Pathologie in Duke.

„In den letzten 10 Jahren haben die Wissenschaftler festgestellt, dass hypoxische Zellen auch aggressiver und schwieriger mit einer Chemotherapie zu behandeln sind. Die Arbeit, die wir getan haben, stellt uns nun einen völlig neuen Weg zur Verfügung, um danach zu forschen.“

Viele Tumoren haben Zellen, die Brennstoff für ihre Aktivität unterschiedlich verbrennen. Tumor-Zellen in der Nähe von Blutgefäßen haben ausreichende Sauerstoff-Quellen die sie anzapfen können und sie können entweder Traubenzucker wie normale Zellen oder Milchsäure (Laktat) zur Energiegewinnung verbrennen. Tumorzellen, die sich etwas weiter weg von den Blutgefäßen befinden sind hypoxisch und sie verbrennen ineffizient viel Traubenzucker, um weiterzuarbeiten. Im Gegenzug dazu produzieren sie Laktat als Abfallprodukt.

Tumor-Zellen mit einer guten Sauerstoff-Versorgung ziehen es vor Laktat zu verbrennen, was mehr Traubenzucker für die Zellen mit geringerer Sauerstoff-Versorgung zur Verfügung stellt. Als die Forscher aber den Zellen die Fähigkeit zur Nutzung des Laktats unterbanden, stand den hypoxischen Zellen nicht mehr so viel Glukose zur Vefügung.

Für die gefährlichen hypoxischen Zellen, „heißt es dann nur noch Glukose oder Tod“, sagte Pierre Sonveaux, Professor in der UCL Unit of Pharmacology & Therapeutics und führender Autor der Studie, die am 20. November in der Online-Ausgabe des Journal of Clinical Investigation veröffentlicht wurde. Er arbeitete früher mit Dr. Dewhirst in Duke zusammen.

Die nächste Herausforderung war zu entdecken, wie Laktat in Tumor-Zellen transportiert wurde. Da die Laktat-Wiederverwertung im trainierenden Muskel vorhanden ist, um Krämpfe zu verhindern, vermuten die Forscher, dass derselbe molekulare Mechanismus in Tumor-Zellen aktiv sein könnte.

„Wir entdeckten, dass ein Protein mit der Bezeichnung MCT1 als Transportvorrichtung dient, welches aus den Muskeln stammt, auch in atmenden Tumor-Zellen vorhanden war“, sagte Dewhirst. Das Forscherteam verwendete chemische Hemmstoffe für das MCT1 in Zellmodellen, in denen MCT1 neutralisiert worden war, um seine Rolle in der Laktatlieferung näher zu untersuchen.

„Wir haben nicht nur bewiesen, dass MCT1 dabei wichtig war, sondern wir haben formal gezeigt, dass MCT1 einzigartig für die Vermittlung der Laktat-Aufnahme war“, sagte Professor Olivier Feron der UCL Unit of Pharmacology & Therapeutics.

Die Blockade des MCT1 tötete die oxydierten Zellen nicht ab, aber es stieß ihren Metabolismus zur ineffizienten Verbrennung des Traubenzucker an. Weil der Traubenzucker mehr von den Zellen verwendet wurde, die eine bessere Sauerstoff-Versorgung aufwiesen, verbrauchten sie den größten Teil des Traubenzuckers, bevor er überhaupt die hypoxischen Zellen erreichen konnte, die hungernd vergebens auf den Traubenzucker warteten.

„Diese Entdeckung ist wirklich aufregend“, sagte Dewhirst. „Die Idee, hypoxische Zellen zu Tode hungern zu lassen ist völlig neuartig.“

Wenn auch hypoxische Tumor-Zellen als Ursache des Widerstands bei der Behandlung seit Jahrzehnten identifiziert worden sind, hat es nicht eine zuverlässige Methode gegeben, sie abzutöten.

„Sie sind die Population von Zellen, die einen Tumor-Rückfall verursachen können,“ sagte Professor Feron.

Ein bedeutender Vorteil der neuen Strategie ist, dass ein neues Medikament hypoxische Zellen, die sich weit von den Adern entfernt befinden, nicht zu erreichen braucht und nicht in die Zellen einzutreten braucht, es muss lediglich das Transportvorrichtungsmolekül blockiert werden, das den Milchzucker transportiert, das sich außerhalb der Zellen befindet. „Diese Entdeckung wird für die Medikamenten-Entwicklung wirklich wichtig sein,“ sagte Sonveaux.

Die Forscher zeigten auch, dass bei Mäusen die mit Strahlentherapie und zusammen mit der Hemmung von MCT1 wirksam war bei der Abtötung der restlichen Tumorzellen, die den Blutgefäßen am nächsten waren. Dies erwies sich als ein eminenter Ansatz gegen Tumoren.

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