Dienstag, 3. Juni 2008

Oleander leitet Autophagie ein

Abteilung für experimentelle Therapeutik, Universität von Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas 77054, USA. rnewman@mdanderson.org

Die fettlöslichen Herzglykoside wie Bufalin, Oleandrin, Digitoxin werden als potenzielle Mittel zur Krebsbehandlung angesehen. Vorherige Forschungen mit Oleandrin, eines grundsätzlichen Herzglykosids in Nerium Oleander L. (Apocynaceae), haben aufgezeigt, dass es durch die Induktion der Apoptose einen Zelltod induzieren kann. In der menschlichen Zellen der Pankreas-Krebszelllinie PANC-1 wurde der Zelltod nicht durch Apoptose sondern durch Autophagie induziert. Oleandrin hemmte in geringen nanomolaren Konzentrationen die Zellproliferation auf potente Weise, und die Induktion stand im Zusammenhang mit einer profunden Hemmung des G(2)/M Zellzykluses. Die Hemmung des Zellzykluses ging nicht mit einer signifikanten Verringerung von G1-Zellen einher, was darauf hindeutet, dass es auf einem nichtapoptosichen Mechanismus von statten ging. Mit Oleandrin behandelte Zellen zeigten eine Zeit- und Konzentrations-abhängige Färbung mit Akridinorange, was auf dem lysosomalen Staining beruht. Die subzellulären Veränderungen in den PANC-1-Zellen wiesen eine mitochondriale Kondensation auf und es trat eine Umsiedlung zu einer perinuklearen Position auf, die von Vakuolen begleitet wurde. Die Verwendung eines fluoreszierenden Oleandrin-Analoga (BODIPY-Oleandrin) ergab, dass eine Co-Lokalisation des Medikaments innerhalb der Zell-Mitochondrien stattgefunden hat. Innerhalb der autophagosomen Strukturen wurden beschädigte Mitochondrien gefunden. Die Bildung von Autophagosomen wurde mittels eines elektronenmikroskopischen Nachweises von grünlich fluoreszierenden Protein-markierten leichten Ketten von 3-Verbindungen mit autophagosomen Membranen bestätigt. Ebenso konnte eine durch das Mittel induzierte Hemmung der pAkt-Bildung und eine Herauf-Regulation der pERK beobachtet werden. Die Transfektion von Akt nach PANC-1-Zellen oder die Hemmung der Aktivierung von pERK mittels MAPK-Inhibitor hat die Oleandrin-verursachte Hemmung von Zellwachstum aufgehoben, was darauf hindeutet, dass die Verringerung der pAkt und die Erhöhung des pERK eine wichtige Voraussetzung für Oleandrins Fähigkeit zur Hemmung der Tumor-Zellproliferation ist. Die Daten geben Einblick in die Mechanismen und die Rolle eines potenten, fettlöslichen Herzglykosids (Oleandrin), welches die Kontrolle über die menschliche Bauchspeicheldrüsenkrebs-Proliferation besitzt.

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Montag, 2. Juni 2008

Kombination von Vitamin B12b und Vitamin C effektiver gegen Krebs

Vitamin B12b und Vitamin C induzieren Abfall des Glutathion-Spiegels und den Tod von menschlichen epidermoiden Krebszellen des Kehlkopfes vom Typ Hep-2.

Akatov VS, Evtodienko YV, Leshchenko VV, Teplova VV, Potselueva MM, Kruglov AG, Lezhnev EI, Yakubovskaya RI.

Labor für Zytotechnologie, Institut für theoretische und experimentelle Biophysik, Russische Akademie der Wissenschaften, Pushchino, Region Moskau

Die Kombination von Hydroxocobalamin (Vitamin b12b) und Ascorbinsäure (vitamin C) kann das Abtöten von tumerösen Zellen bei Konzentration einleiten, welche bei einzelner Verabreichung sonst nicht möglich ist. Die zytotoxische Wirkung bei menschlichen epidermoiden Krebszellen des Kehlkopfes vom Typ Hep-2 konnte in-vitro durch das Wasserstoffperoxid nachgewiesen werden, welches durch die Kombination von Vitamin b12b und Vitamin C induziert wurde. Der Abfall des Glutathion-Spiegelsl, der sich vor dem Zelltod einstellte, wurde als das Wirkresultat der zwei kombonierten Vitamine erachtet. Es wird vermutet, dass die Induzierung des Zelltodes durch die kombinierte Wirkung des Vitamin C und Vitamin B12 auf der Beeinträchtigung des Redoxsystems in der Zelle beruht.

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Das Polyphenol Gallussäure in Triphala ist wirksam gegen Krebs

10.02.2005

Eine Studie über die apoptotische und zytotoxische Wirkung in-vitro von Triphala - eines indischen Pflanzenpräparats.

Kaur S, Michael H, Arora S, Härkönen PL, Kumar S.

Department of Botanical Sciences, Guru Nanak Dev University, Amritsar 143005, Indien.

Eine Studie über die zytotoxische Wirkung eines Azeton-Extraktes aus »Triphala«, deren Antimutagenizität schon in vorherigen Studien bereits untersucht wurde. Die antimutagene Aktivität von Triphala in-vitro, eines indischen Pflanzenpräparats. Food Chemistry and Toxicology (40, 47-54) prüfte die zytotoxischen Wirkungen bei den Krebszelllinien Shionogi 115 (S115), bei MCF-7 Brustkrebszelllinien und bei den Prostatakrebszelllinien PC-3 sowie DU-145 im Labor. Die Ergebnisse zeigten, dass der Azeton-Auszug aus »Triphala« einen signifikanten zytotoxischen Effekt bei diesen Krebszelllinien aufwies und die Wirkung war bei allen Krebszelllinien in dieser Studie ähnlich. Die wichtigsten Phenol-Verbindungen aus den potentesten Azeton-Extrakten wurden isoliert und angereichert. Strukturelle Analysen erfolgten mittels spektroskopischen Techniken einschließlich der Massenspektroskopie, Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) und Infrarotspektroskopie (IR), die die Gallussäure als wesentlichsten Bestandteil darin nachwiesen. Die Unterdrückung des Wachstums von Krebszellen in den zytotoxischen Untesuchungen ist womöglich auf das in »Triphala« überwiegend vorhandene Polyphenol Gallussäure zurückzuführen.

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Sonntag, 1. Juni 2008

Katechin-Vanilloid-Kombination hemmt das Krebswachstum effizienter

Ein krebsspezifisches Oberflächen-Protein mit der Bezeichnung tNOX konnte als Schwachstelle für das Abtöten von Krebszellen mittels geringer Dosen einer Kombination von Katechinen des grünen Tees und einem Vanilloid aus Chilis identifiziert werden. Dieses Protein findet man in einzigartiger Weise bei allen Krebsformen vor, wohingegen es in gesunden Zellen und Geweben fehlt. Seine Aktivität steht in einer wechselseitigen Beziehung mit dem Krebswachstum in. Wenn das Protein blockiert wird, dann schaffen es die Krebszellen nach der Teilung nicht mehr sich zu vergrößern und sie sterben schließlich ab. Unter den stärksten Inhibitoren des tNOX-Proteins erwiesen sich die natürlich vorkommenden Polyphenole, zum einen die Katechine des grünen Tees, insbesondere das Epigallocatechin-3-gallate (EGCg) und das Vanilloid Capsaicin. Kombinationen aus Katechin und Vanilloid sind 10- bis 100-mal wirksamer als Katechin oder Vanilloid alleine. Die durch das Antisense-Verfahren aufgezeigte vector-forced Überexpression von tNOX cDNA deutet darauf hin, dass das tNOX-Protein sowohl notwendig als auch ausreichend war um die antikanzerösen Eigenschaften von Katechinen des grünem Tees und und jenen in Kombination mit Vanilloid zu erklären. Die Notwendigkeit und Relevanz des tNOX-Proteins als Angriffspunkt der Katechine wurde mittels transgenen Mäusen validiert, die eine verarbeitete Form des tNOX-Proteins expressionierten. Die transgenen Mäuse wuchsen schneller, und der durch den überexpressionierten tNOX verursachte vergrößerte Wachstum konnte durch das im Trinkwasser zugeführte EGCg gehemmt werden. Die Wirkung der Katechin-Vanilloid-Mixtur, bei der eine Kapsel mit 350 mg Inhalt eine tNOX-hemmende Wirkung von etwa 16 Tassen grünen Tee zeigt, die Aktivität des tNOX und somit das Wachstum von bösartigen Zellen im Labor zu hemmen wird gerade in klinischen Studien auf die Einsatzfähigkeit zur therapeutischen Unterstüzung von Krebpatienten hin untersucht.

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Intraarterielles 3-Bromopyruvat vernichtet Krebs

Intraarterielle Therapie mittels eines neuen potenten Inhibitors des Tumor-Stoffwechsels (3-Bromopyruvat): Ermittlung der therapeutischen Dosis und die Art der Injektion im Tiermodell mit Leberkrebs.

Vali M, Liapi E, Kowalski J, Hong K, Khwaja A, Torbenson MS, Georgiades C, Geschwind JF.

Abteilung für Vaskuläre und Interventionelle Radiologie, Johns Hopkins Hospital in Baltimore, MD 21287, USA.

ZWECK: Der neue, potente Adenosin-Triphosphat-Inhibitor 3-Bromopyruvat (3-BrPA) hat antitumoröse Wirkungen gezeigt, wenn er intraarteriell in die hepatische Arterie von Kaninchen mit VX-2 Tumoren injiziert wurde. Die Autoren führten eine schrittweise Studie an Kaninchen zur Bestimmung der therapeutischen Dosis und Art der Verabreichung von 3-BrPA durch.

MATERIALIEN UND METHODEN: Weiße Neuseeland-Kaninchen mit VX-2 Tumoren wurden für diese Studie herangezogen. Acht Tiere wurden getestet, um festzustellen, wie hoch die maximal verträgliche Dosis (2,5 oder 5,0 mmol/L bei 25 mL 3-BrPA) in Form einer einzigen Bolusinjektion ist. Die 2,5 mmol/L Dosis wurde dann verwendet, um drei Methoden der Verabreichung miteinander zu vergleichen: Injektion eines einzelnen Bolus, zweier 12,5 ml-Bolusinjektionen in Reihe, die im Abstand von einer Stunde verabreicht wurden, und eine kontinuierliche einstündige Infusion von 25 ml. Schließlich wurde die Analyse des Ansprechen auf die Dosis mit Hilfe von 10 Gruppen von jeweils drei Tieren, die jeweils mit 1 h einer intraarteriellen Infusionen von 3-BrPA (25 ml) mittels inkrementellen Dosierungen von jeweils 0,25 mmol/L (im Bereich von 0.5-2.5 mmol/L) behandelt wurden, durchgeführt, während der Kontrollgruppe eine phosphatgepufferte Kochsalzlösung verabreicht wurde. Bei allen Tieren wurde nach 48 Stunden eine histopathologische Analyse durchgeführt. Um die Daten zu analysieren, wurde die chi2-Statistik herangezogen.

ERGEBNISSE: Die maximal verträgliche Dosis an 3-BrPA war 2,5 mmol/L, aber sie verursachte erhebliche Nekrosen bei den peripheren Leberzellen. Diese Effekte wurden minimiert, als 3-BrPA über einen Zeitraum von einer Stunde infundiert wurde. Eine vollständige Nekrose des Tumors wurde in allen Proben mit mindestens 2,0 mmol/L 3-BrPA erreicht. 1,75 mmol/L wurde als therapeutische Konzentration erachtet, weil dadurch bei minimaler Toxizität (P <.001) eine vollständige Tumor-Apoptose berwirkt werden konnte.

FAZIT: Die Ergebnisse ermittelten sowohl die therapeutische Dosis (1,75 mmol / L) als auch die Methode der Infusion (eine 1-stündige intraarterielle Infusion)von 3-BrPA. Diese potente neue Behandlungsmethode kann sich als ein wirksame Behandlungsform für Leberkrebs erweisen und es kann ein Teil einer neuen Klasse von Krebsmedikamenten werden, die auf der Hemmung des Tumor-Stoffwechsels beruhen.

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